人人都听说过安慰剂效应:一片被当作药物服下的糖丸,能够缓解真实的疼痛。听说过它的精确镜像——反安慰剂效应的人则少得多:一位被告知某种药物副作用的患者,出现这些副作用的概率,会比服用同一种药物但未被告知副作用的患者明显更高。而几乎没有人听说过,这两者并非两个各自独立的奇特现象,而是同一种机制朝两个方向运行的结果——它们建立在相同的生理基础之上,由相同的变量驱动,并且——这正是医学通常没有为其命名的部分——被一个公式所指向。
身体里究竟发生了什么
人们常说"这只是安慰剂",以此否定某种效应的真实性。神经科学给出的答案恰恰相反:安慰剂效应和反安慰剂效应是医学中机制最为清晰的现象之一,正因为它们是真实的生理级联反应,拥有可识别、可阻断的通路。安慰剂镇痛可以被纳洛酮——一种阿片受体阻断剂——逆转,这意味着镇痛作用是通过大脑自身的内源性阿片系统实现的,而非想象(Levine、Gordon 和 Fields 在1978年直接证明了这一点)。在帕金森病患者中,PET显像显示,注射安慰剂会触发纹状体中可测量的多巴胺释放,而纹状体正是真实药物所作用的同一奖赏通路(de la Fuente-Fernández 及其同事,发表于Science,2001年)。反安慰剂效应则运行在一条平行但截然不同的通路上:缩胆囊素信号传导以及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)应激轴的预期性激活,这两者都可以被药物阻断,也都能将对伤害的预期转化为伤害本身的生物化学过程(Fabrizio Benedetti 的研究团队用了二十年时间详细描绘了这条通路)。这两种效应都不是对易受骗心灵耍的把戏。它们都只是普通神经系统在做预期驱动的生理机制一直以来所做的事。
反安慰剂效应造成真实的、可测量的伤害
最清晰的证明来自他汀类药物。在具有里程碑意义的ASCOT-LLA试验的盲法阶段,无论患者服用的是真实的他汀类药物还是安慰剂,报告肌肉疼痛的比例都几乎相同。数年后,在同一试验的非盲、开放标签延续阶段,那些知道自己正在服用他汀类药物的患者,报告肌肉疼痛的比例显著高于盲法阶段——尽管药片本身没有任何变化(Gupta 及其同事,发表于The Lancet,2017年)。唯一发生变化的变量,是患者相信自己服用的是什么。这并非一个边缘性的发现:它是现有最干净的自然实验之一,因为同一批人、同一种药物、同一个剂量,仅仅因为被告知的预期不同,就产生了不同比例的身体症状。
安慰剂这面镜子同样真实
同样严谨的研究也在关乎重大医疗利害的领域——而不仅仅是疼痛量表上——揭示了安慰剂效应。在一项针对膝关节骨关节炎关节镜手术的随机对照试验中,一组患者接受了真实的手术,另一组患者接受了假手术——皮肤切口以及手术的声音和感觉一应俱全,但实际上没有进行任何关节镜操作。在接下来两年的每一个随访节点上,假手术组报告的疼痛和功能改善程度,都与接受真实手术的患者相同(Moseley 及其同事,发表于New England Journal of Medicine,2002年)。这项试验中没有人被欺骗说自己接受了手术;知情同意文件事先就披露了存在假手术组的可能性。改善程度追随的是仪式感和对治愈的预期,而非关节镜器械本身。
反驳"这只是欺骗"的最有力证据
如果安慰剂效应仅仅是靠欺骗人们相信自己获得了真正的药物而起作用,那么如实告知患者真相,理应能够彻底消除这种效应。但事实并非如此。在一项2010年的试验中,Ted Kaptchuk 及其同事给肠易激综合征患者的药瓶上明确标注"安慰剂药丸",如实告知患者药丸不含任何活性成分,并且只告诉患者:已有研究表明,安慰剂药丸能够通过身心互动产生自我疗愈过程。那些明知自己服用的是标注过的安慰剂的患者,其改善程度显著高于完全没有服药的患者(发表于PLOS ONE)。完全、如实的披露并没有阻止这种效应的发生。真正起作用的不是欺骗,而是仪式及其周边框架的一致性——本文接下来的部分会将这一区别加以形式化。
提前建立起来的信念
另一条独立的证据表明,这种效应可以通过普通的学习过程建立起来,完全不需要任何语言暗示。在一项1975年的经典实验中,Robert Ader 和 Nicholas Cohen 反复将糖精调味的水与一种能够抑制大鼠免疫功能的药物配对使用。一旦这种关联被习得,单独使用糖精水——不含任何药物——也能可测量地抑制动物的免疫反应。身体像学习任何条件反射关联一样,学会了把一个中性信号当作触发特定生理程序的开关。这是安慰剂和反安慰剂效应最安静、也最有说服力的形式:没有信念陈述,没有仪式,没有说服,只有先前的强化历史在发挥因果作用。
需要如实指出的保留意见
这一领域中有两项主张,理应受到比通常更多的质疑。Irving Kirsch 颇具影响力的荟萃分析认为,抗抑郁药物所测得的临床效果中,有很大一部分应归因于安慰剂反应,而非药理作用——这是一项重要且被广泛引用的主张,但至今仍存在真正的争议;批评者就试验选择和效应量合并方法提出了实质性的方法学质疑,精神病学研究界至今也未就 Kirsch 的数字达成共识。而更古老、也更耸人听闻的"巫毒死亡"主张——生理学家 Walter Cannon 在1942年的一项病例报告综述中提出,认为对诅咒的信念足以直接致死一个身体健康的人——则几乎完全停留在轶事层面,依据的是殖民地时代的病例报告而非对照数据,不应与上文提到的他汀类药物、肠易激综合征或免疫条件反射的研究结果归为同一证据类别。
ODTOE 带来了什么:为这一机制正式命名
ODTOE 的基础公设 P4 指出,现实的某一给定构型被实现的概率,是观察者对该构型的一致性的幂函数:P(E|B) = Bᵏ。把这一公设应用到人体——而非市场或人群——上,就是对安慰剂和反安慰剂研究五十年来零散证明的内容,给出的一个直接、形式化的表述:提高观察者对某一构型 C(比如"这颗药丸会帮助我"、"这种药物会伤害我")的一致性 B,该构型在物理上被实现的概率也会随之上升。语料库自身的信念公式将 B(O, C) 分解为四个可测量的组成部分,B = Fʷ¹ · Eʷ² · (1−σ)ʷ³ · Λʷ⁴,而——这正是把一句口号变成可验证之物的关键部分——一套专门的测量方案提出的仪器,几乎正是安慰剂研究早已在使用的那些。注意力聚焦 F 通过 fMRI 和眼动追踪读取;对症状的关注是反安慰剂效应一个已被独立证实的放大因素,这与来自另一文献的同一变量相吻合。情绪一致性 E 通过心率变异性和皮肤电导读取;预期性焦虑与 HPA 轴激活正是 Benedetti 本人提出的反安慰剂标志物,读取所用的正是相同的仪器。怀疑熵 σ 通过一个人所陈述的内容与其内隐预期之间的差距来读取;正是这个变量解释了为什么 Kaptchuk 那项如实标注的安慰剂依然有效——如实披露药丸为惰性成分并没有提高 σ,因为其框架使陈述预期与内隐预期保持了一致。而经验强化 Λ——测量方案将其明确地与 Bandura 的自我效能感研究联系在一起——是对过往结果的贝叶斯累计统计,这正是 Ader 和 Cohen 的条件反射大鼠在每一次配对试验中所积累的东西,也正是患者在每一次治疗有效或无效之后默默更新的东西。
没有魔法,没有神秘主义,身体也不例外
以上内容都不要求放弃药理学,也都不允许人们做出那种流行的新时代式跳跃——从"信念影响身体"跳到"信念靠一厢情愿弯曲现实"。B 的乘积结构是一种"短板结构":一个抱有强烈希望(E 很高)但彻底怀疑(σ 接近1,因此 1−σ 接近0)的患者,其 B 值依然接近于零,因为这个公式是乘积,而非求和——没有哪个单独的高分量能够弥补其他分量。正是这种短板结构,解释了为什么一个已经崩溃的反安慰剂状态,不会仅仅靠"往好处想"就自行逆转:另一篇关于走出被压制的 B 值这一转变过程的正式模型将低一致性状态,视为四个组成部分被同时一起压低的状态,并将恢复过程建模为一个必须同时提升注意力聚焦、情绪调节、怀疑的消解以及强化历史的算子——这其实是用形式化的方式,表达了每一位临床医生都早已知道的道理:扭转反安慰剂螺旋,没有哪一句单独的安慰能够奏效,因为问题从来不在于某一个单独的组成部分。安慰剂和反安慰剂研究在过去半个世纪里,借助一件又一件仪器独立地重新发现的东西是:一个人对某一结果的一致性,并不是其自身生理中某个因果因素的比喻;若按照公设 P4 正确测量,它本身就是那个因果因素。